肥胖是腫瘤、糖尿病和心血管等重大疾病的重要危險因素之一，糾正肥胖代謝失衡有助于民眾健康，具有重要的社會經(jīng)濟效益。支鏈氨基酸（BCAA）代謝與肥胖密切相關【1】，體內(nèi)BCAA及其代謝物的增加與肥胖相關代謝疾病呈正相關【2】，高BCAA飲食可加重肥胖【3】，低BCAA飲食能改善肥胖【4】。肥胖的特征之一是白色脂肪的增加，然而BCAA代謝在白色脂肪的作用以及促進肥胖的機制一直不清楚。

2022年1月24日，復旦大學雷群英、黃海艷和尹淼聯(lián)合在Nature Metabolism雜志發(fā)表了題為BCAA–BCKA axis regulates WAT browning through acetylation of PRDM16 研究文章，作者發(fā)現(xiàn)BCAT2（白色脂肪中代謝BCAA的關鍵酶）全脂肪特異敲除小鼠以及白色脂肪特異敲除小鼠能抵抗高脂誘導的肥胖，深入研究發(fā)現(xiàn)脂肪組織中敲除BCAT2減少了BCAA來源的Ac-CoA，造成Prdm16乙酰化水平下降，從而增強轉(zhuǎn)錄因子Prdm16和Pparγ相互作用，促進了白色脂肪棕色化。進一步藥物篩選發(fā)現(xiàn)替米沙坦直接結(jié)合BCAT2來抑制BCAA代謝，從而抵抗高脂誘導的小鼠肥胖，為臨床藥物治療肥胖提供了思路。

BCAT2是脂肪中代謝BCAA的關鍵酶，為探究BCAA在脂肪代謝中的功能，作者首先構(gòu)建了Bcat2全脂肪特異敲除小鼠, 發(fā)現(xiàn)小鼠能抵抗高脂飲食誘導的肥胖及相關代謝綜合征，隨后作者利用AAV技術構(gòu)建了白色脂肪特異敲除BCAT2小鼠發(fā)現(xiàn)了同樣的表型。

敲除BCAT2并未造成小鼠攝食量的改變。然而BCAT2敲除小鼠耗氧量、二氧化碳生成和產(chǎn)熱量顯著增加,且與其運動量無關。敲除小鼠呼吸交換率（RER）低于對照組，說明主要利用脂肪酸為能量代謝。這些數(shù)據(jù)顯示BCAT2敲除小鼠能量消耗增加主要用于產(chǎn)熱。

作者進一步發(fā)現(xiàn)敲除Bcat2造成皮下脂肪（iWAT）細胞中產(chǎn)熱和棕色化相關基因表達上調(diào)。深入研究發(fā)現(xiàn)敲除Bcat2導致其催化BCAA分解代謝產(chǎn)物支鏈酮酸（BCKA）顯著減少，進一步利用穩(wěn)定同位素標記的追蹤代謝流發(fā)現(xiàn)BCAA-BCKA是脂肪細胞中Ac-CoA池的重要來源，敲除Bcat2造成脂肪細胞中Prdm16的乙?；较陆?，促進了Prdm16和Pparγ相互作用，進而增加了棕色化相關基因表達。

基于上述機制研究，作者發(fā)現(xiàn)飲食中添加BCKA能恢復Bcat2敲除小鼠肥胖等代謝紊亂表型；進一步利用小分子庫篩選發(fā)現(xiàn)抗血壓藥物替米沙坦能直接結(jié)合BCAT2抑制其活性，在體內(nèi)也驗證了替米沙坦通過抑制BCAT2抗肥胖的功能。以上研究結(jié)果顯示白色脂肪中的BCAA-BCKA代謝軸的感知失衡通過對局部和整體效應的調(diào)控促進了機體肥胖等代謝紊亂，阻斷BCAA代謝可以為臨床藥物治療肥胖提供新思路。

復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院/生物醫(yī)學研究院的馬齊襄博士為論文第一作者，復旦大學基礎醫(yī)學院的雷群英教授、黃海艷副教授、附屬腫瘤醫(yī)院尹淼副研究員為共同通訊作者。該項目得到了合作方新加坡國立大學醫(yī)學院生化系的徐豐研究員、中科院營養(yǎng)健康所丁秋蓉教授、中科院生化所陳正軍研究員和上海交通大學基礎醫(yī)學院吳英理教授的幫助。

雷群英課題組長期從事營養(yǎng)與腫瘤代謝的研究，近年來尤其關注代謝物感知異常和腫瘤早期發(fā)生及其營養(yǎng)靶向干預。雷群英實驗室長期招聘優(yōu)秀博士后，歡迎有生物化學與分子生物學/免疫/生物信息學/化學生物學研究背景，有志從事代謝性疾病（不局限于腫瘤）的博士加盟實驗室。